KALITSAL OLMAYAN KANSERLERDE GENETİK

---

Genel bir isim olarak kullanılmasına rağmen kanser aslında dokudan dokuya ve kişiden kişiye moleküler düzeyde farklılıklar gösteren bir olgudur. Hatta aynı kişinin aynı dokusundan elde edilen tümör örneklerinde bile farklı özelliklerde kanser hücrelerine rastlamak mümkün olmaktadır. Durum böyle olunca örneğin her akciğer kanserine aynı ilaç yaklaşımını uygulamak yerine moleküler bir yaklaşımla genetik testlerle tümöre neden olan sebeplerin veya tümör gelişimi sırasında oluşan genetik değişikliklerin saptanması, bu hedeflere uygun tedavinin yapılmasına olanak sağlamaktadır. Bu durumda öncelikle hastaya doğru ilacın verilmesi mümkün olmakta ve bu şekilde hastanın hayatta kalım süresi arttırılmakta ve/veya en azından ilaç yan etkileri azaltılarak hastanın tedavi sürecindeki yaşam kalitesi arttırılmaktadır.
Günümüzde, aynı gendeki aynı “driver” mutasyonların farklı dokulardan gelişen kanserlerde farklı evrelerde etkili olduğunu anlayabiliyoruz. Örneğin pankreasın kötü huylu bir tümörü olan duktal adenokanser için başlangıç evresinde etkili olan KRAS mutasyonunun, kolon kanserinde genişleme evresini başlattığı biliniyor. Dolayısı ile pankreastaki bir kitlede KRAS mutasyonunun saptanması kanser gelişimi yönünde bir ipucu olarak alınırken, kolonda APC mutasyonu olmayan bir polipte KRAS mutasyonunun saptanması aynı yönde yorumlanamaz. Bir bütün olarak baktığımız zaman genetik testler bireyselleştirilmiş kanser tedavisi için iki aşamada önemli olmaktadır. İlk aşama kanser hücresinin tanısının tanımlanmasını kapsamaktadır. Bu aşamada zaman zaman kanser tanısı koyulabilir. Zaman zaman ise kanser tanısı almış hastada, o hastanın kanser hücresine özgü değişiklikler saptanabilir. Bu durumda tedavi esnasında doğru ilacın verilmesi sağlanmaktadır. İkinci aşama ise yukarıda örneklediğimiz tedavi esnasında doğru ilacın verilmesini sağlayan ama aynı zamanda tedavi başlangıcında veya tedavi sürecinde oluşabilecek ilaç dirençlerinin de takip edildiği aşamadır.
Benzer şekilde oluşan tümörleri baskılayan ve hücre döngüsünde hücre çoğalmasını kontrol eden proteinleri kodlayan genlerde oluşan defektler de tümör gelişimine neden olabilmektedir. EGFR, KRAS, PIK3CA, BRAF ve BRAF, kolorektal kanser olgularında rol oynayan bu tarz genlere örnek olarak verilebilir. Farklı çalışmalarda bu genlerin oynadıkları rol ve görülme sıklıkları ortaya konulmuştur. Kolorektal kanser olgularında rol oynayan EGFR geni varlığında, Cetuximab ve Panitumumab isimli kanser ilaçlarının kullanımı; hedefe yönelik kanser tedavisinin örneğidir. Görüldüğü üzere hem kanser tanısı ve hem de tedavi sürecinde genetik tanı tedavinin kişiye özgün olmasını sağlayabilmekte ve bu şekilde başarı şansını oldukça arttırmaktadır. Benzer şekilde akciğer kanseri olgularında rol oynayan ALK, EGFR, HER2, BRAF, MET, ROS1 ve KRAS gen mutasyonları için de onun üzerinde kimyasal ajan tanımlanmıştır. Akciğer tümöründen biyopsi ile alınan örneğin incelenmesi ve hangi gende mutasyon olduğunun belirlenmesi ile kişiye özgün tedavinin uygulanması sağlanabilmektedir. 

Biyopsi günlük hayatımızda oldukça sık karşılaştığımız bir kelimedir. Biyopsiyi kısaca vücudumuzun herhangi bir noktasında canlı dokudan alınan örnekte herhangi bir hastalığın varlığının ya da belirtilerinin aranması olarak tanımlayabiliriz. Biyopside asıl olan şüphelenilen organ ya da dokunun çoğu zaman invazif (vücut ya da doku içerisine girerek) bir yöntemle çıkarılarak bu örnek üzerinde şüphelenilen bir hastalığın belirteçlerinin aranmasıdır. 

Likit biyopsi ise sadece hasta bireylerde değil, sağlıklı bireylerde de kanser taraması amaçlı kullanılabilmektedir. Bu yöntemde invazif bir yöntem kullanılmadan sadece az miktarda kan alınarak istenilen tüm kanser belirteçleri taranabilmektedir. Ana hedef vücudun herhangi bir yerinde oluşan tümör dokusundan salınan DNA parçalarının yakalanmasıdır. Bu DNA parçaları “hücre-dışı dolanan tümör DNA” olarak da adlandırılmaktadır.

Klinik yararı olan uygulamaları:

• Tümör dokusunda yapılan genetik incelemeleri sonucunda tedavi hedefi olabilecek mutasyonlar saptanmış olan olgularda hastalık takibinin yapılması
• Hedefe yönelik tedavi altındayken hastalığın ilerlemesi durumunda direnç mutasyonlarının incelenmesi
• Metastatik hastalık gelişiminde duyarlılığın gelişmesinin kontrolü